Blocanții de vitamina K (varfarina, fenprocumon) sunt administrați ca tratament sau profilaxia tromboemboliilor. Anticoagulantele orale moderne, precum blocanți de trombină (dabigatran) și blocanți de factor Xa (apixaban, edoxaban sau rivaroxaban), pot fi însă o alternativă. Deși fiecare dintre aceste substanțe prezintă propriile avantaje și dezavantaje, toate cresc riscul de hemoragii. Anticoagulantele orale noi prezintă o incidență crescută de hemoragii gastrointestinale, în timp ce blocanții de vitamina K au o rată crescută a hemoragiilor intracerebrale.
O altă particularitate a acestor substanțe este că au fost introduse la momente diferite în timp. Astfel, warfarina, utilizată predominant pe continentul american și în Regatul Unit, și marcumarul, utilizat predominant în Europa și îndeosebi în Germania, au existat pe piață suficiente decenii pentru a obține date reale. Anticoagulantele mai recent introduse, deși sunt și acestea de ceva timp pe piață, prezintă încă date insuficiente, iar publicațiile pot fi contradictorii.
Studiile noilor anticoagulante au atras puțină atenție negativă, deoarece populația de control care a fost terapiată cu blocanți de vitamina K nu a fost suficient de strict controlată. Doar în 66% din timp, pacienții s-au aflat în “therapeutic range”. În alte studii, unde pacienții cu marcumar sau warfarina sunt strict controlați și prezintă un time in range >70%, avantajele noilor preparate au dispărut brusc.
Farmacocinetica diferitelor substanțe variază semnificativ. Noile anticoagulante orale sunt eliminate predominant pe cale renală, în timp ce blocanții de vitamină K sunt eliminați hepatic. Edoxaban este eliminat predominant renal. Un GFR normal va inactiva complet efectul anticoagulant. Analizând toate studiile disponibile, putem spune că (la data publicării acestui articol) doar apixaban a demonstrat o reducere semnificativă a mortalității și o protecție tromboembolică superioară prin comparație cu warfarina. În cazul rivaroxabanului, este încă incert dacă acesta aduce vreun beneficiu terapeutic.
Trebuie menționat că majoritatea studiilor efectuate pe anticoagulantele noi au exclus de la început pacienții care aveau niveluri ușor crescute ale transaminazelor. Din acest motiv, rămâne incert nivelul afectării hepatice care permite o utilizare safe a acestor preparate. O altă discuție este că, deși vârsta înaintată nu este o indicație de a reduce doza, trebuie ținut cont că majoritatea pacienților vârstnici prezintă o funcție renală afectată, ce nu este mereu controlată prin analize de laborator. Această funcție renală poate varia semnificativ chiar cu situații banale, precum o infecție gripală cu carență de apă câteva zile. Ideal, se va monitoriza funcția renală la toți pacienții geriatrici cel puțin o dată pe an.
Deoarece anticoagulantele orale noi sunt eliminate renal, acestea sunt contraindicate în insuficiența renală cu GFR < 30 ml/min. Doza trebuie redusă deja de la un GFR < 50 ml/min sau creatinina serică >1,5 mg/dl.
Înainte de a lua decizia anticoagulării oricărui pacient, este obligatoriu calcularea scorurilor CHA₂DS₂-VASc și HAS-BLED. În acest fel, se poate cuantifica atât indicația de coagulare (CHA₂DS₂) cât și contraindicația (HAS-BLED).
Scorul CHA₂DS₂-VASc (maxim 9 puncte)
• Insuficiență cardiacă congestivă: 1 punct
• Hipertensiune arterială: 1 punct
• Vârsta peste 75 de ani: 2 puncte
• Vârsta între 65 și 74 de ani: 1 punct
• Diabet zaharat: 1 punct
• AVC sau AIT în antecedente: 2 puncte
• Boală vasculară: 1 punct
• Sexul feminin: 1 punct
Scorul HAS-BLED (maxim 9 puncte)
• Hipertensiune (TA sistolică peste 160 mmHg): 1 punct
• Insuficiență renală: 1 punct
• Insuficiență hepatică: 1 punct
• AVC în antecedente: 1 punct
• Hemoragii anterioare: 1 punct
• INR instabil: 1 punct
• Vârsta peste 65 de ani: 1 punct
• Medicație ce favorizează hemoragiile: 1 punct
• Consumul de alcool: 1 punct
Un scor HAS-BLED de 3 sau mai mare indică un risc crescut de hemoragie.
Costurile rămân însă un factor important pentru orice sistem sanitar din lume. În prezent, anticoagularea pacienților cu blocanți de vitamină K costă în jur de 0,20 euro pe zi. Prin comparație, preparatele orale noi atrag costuri între 2 și 3 euro pe zi. Se poate argumenta că controalele repetate ale INR reduc parțial diferența, însă realitatea rămâne că noile substanțe sunt încă relativ scumpe.
Fenprocumon (Marcumar)
Fenprocumon blochează sinteza factorilor de coagulare II, VII, IX și X, precum și a proteinelor anticoagulante C și S. Proteina anticoagulantă C are un timp de înjumătățire foarte scurt, iar blocarea ei induce inițial, cel puțin teoretic, o stare de hipercoagulabilitate. Cantitatea de proteină C blocată este direct proporțională cu doza inițială de Marcumar.
Fenprocumonul este indicat în profilaxia și tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliilor, precum și în anticoagularea valvelor cardiace mecanice. Doza medie este între 1,5 și 4,5 mg pe zi, cu un target al INR între 2 și 3. Tratamentul se poate începe după una din schemele: 3 - 2 - 1 sau 2 - 2 - 1 pentru pacienții vârstnici, cu un control al INR în ziua a patra. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, doza trebuie redusă. Timp de înjumătățire 6-7 zile.
În caz de supradozarea Marcumarului se întrerupe tratamentul 1-3 zile. De la un INR > 5, se administrează 2,5 - 5 mg vitamina K p.o. sau i.v.. În cazul hemoragiei active chiar PPSB 25 UI/kg, deoarece vitamina K va fi convertită în factori de coagulare la 2-6 h post administrare.
Interacțiunile medicamentoase sunt semnificative, iar efectul Marcumarului este potențat de următoarele substanțe: acidul acetilsalicilic (ASS), antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), alte anticoagulante, alopurinol, amiodaronă, chinidină, propafenonă, tetracicline, cloramfenicol, aminoglicozide, macrolide, cefalosporine, piroxicam, coxibi, tramadol, hormoni tiroidieni, antidepresive triciclice, alcoolismul acut. În schimb, efectul este redus de azatioprină, barbiturice, carbamazepină, digitalice, diuretice, corticosteroizi, metformin și alcoolismul cronic.
Efectele adverse: hemoragie, alopecie, necroze cutanate, reacții alergice, osteopenie.
Contraindicații: sarcina (induce embriopatie) și alăptarea, hemoragia acută, hipertensiunea refractară (200/105 mmHg), tuberculoza pulmonară cavernoasă.
În sarcină și alăptare se poate utiliza heparina deoarece aceasta nu traversează placenta și nu prezintă riscuri teratogene. Pe durata alăptării se poate utiliza ca alternativă varfarina deoarece nu este excretată în lapte.
Dabigatran (Pradaxa)
Dabigatran este un blocant competitiv direct al trombinei cu eliminare predominant renală. Este indicat în tratamentul și profilaxia trombozei venoase profunde (TVT) și a emboliilor. Se administrează în doze de 110 mg și 150 mg, la fiecare 12 ore. Timp de înjumătățire: 12-14 ore.
Efecte adverse: hemoragii, tulburări gastrointestinale, insuficiență hepatică, creșterea incidenței infarctelor miocardice.
Contraindicații: sarcina și alăptarea, hemoragia acută, insuficiență hepatică sau renală cu GFR < 30 ml/min, tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporină, itraconazol sau alte anticoagulante.
Prezintă interacțiuni medicamentoase multiple ca majoritatea anticoagulantelor, efectul său fiind potențat de antiinflamatoarele nesteroidiene, acidul acetilsalicilic, amiodaronă, verapamil, chinidină, ketoconazol, claritromicină; sau redus de rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare.
În prezent nu există teste de laborator de rutină ce pot evidenția eficacitatea sa. Se poate efectua un Ecarin clotting time (ECT), care măsoară efectul inhibitor direct al trombinei, dar nu este disponibil la scară largă. Timpul de protrombină și INR sunt improprii pentru monitorizare.
Important de reținut este că dabigatran trebuie depozitat doar în ambalajul original și nu în dispensare de medicamente, deoarece este sensibil la umiditatea din aer, fiind ușor inactivat.
Tranziția de pe dabigatran pe marcumar presupune administrarea paralelă a celor două timp de 3 zile, după care se oprește dabigatran. Trecerea de la marcumar pe dabigatran, dabigatran început atunci când INR-ul este sub 2.
Dabigatran poate fi antagonizat cu Praxbind, ceea ce oferă un avantaj semnificativ.
Apixaban (Eliquis)
Apixaban este un blocant competitiv al factorului X activat utilizat în tratamentul și profilaxia trombozei venoase profunde și al emboliilor. În studiile inițiale, apixaban a fost comparat cu o warfarină unde însă grupa de control a avut un time in range de doar 66%, astfel rezultatele fiind în favoarea apixabanului. Se poate specula că dacă pacienții ar fi fost mai strict controlați și ar fi avut time in range >70-75%, apixabanul nu ar mai fi avut beneficii semnificative.
Doza este de 2,5 sau 5 mg la fiecare 12 h. GFR < 30 ml/min obligă la reducerea dozei. Timp de înjumătățire de 12 ore.
Efecte adverse: hemoragii.
Contraindicații: sarcina și alăptarea, hemoragia acută, insuficiență hepatică manifestă (coagulopatie), insuficiență renală severă, administrarea concomitentă de alte anticoagulante, conține cantități mici de lactoză.
Printre interacțiunile medicamentoase cunoscute se numără substanțe care potențează efectul, precum ketoconazol, antivirale HIV precum ritonavir, anticoagulante, ASS și antiinflamatoare nesteroidiene; sau care reduc efectul, cum este cazul rifampicinei.
Deși nu există teste de laborator de rutină pentru monitorizarea efectului, se poate cuantifica factorul Xa și astfel parțial evalua eficacitatea dozei.
La trecerea de pe marcumar pe apixaban, administrarea apixabanului trebuie începută la un INR mai mic de 2. La trecerea de pe apixaban pe marcumar, ambele medicamente trebuie administrate paralel timp de 2 zile, până când INR-ul > 2, se oprește apixabanul.
Important de reținut este că apixabanul poate fi inactivat cu Praxbind.
Edoxaban (Lixiana)
Edoxaban este un blocant al factorului X, indicat în tratamentul și profilaxia trombozei venoase profunde și a emboliilor. Este eliminat renal în proporție de 85%. Este disponibil ca și comprimate a 15, 30 sau 60 mg, unde doza standard este de 60 mg o dată pe zi. La o GFR < 50 ml/min este obligatorie reducerea dozei la 30 mg/zi. Timp de înjumătățire de 10-14 ore.
Efecte adverse: hemoragii, insuficiență hepatică și tulburările gastrointestinale. De menționat aici este că hemoragiile sub edoxaban pot fi semnificative și potențial fatale, cel mai adesea apărând la nivelul mucoaselor nazale, gastrointestinale sau urogenitale. Lipsa unui antidot agravează suplimentar acest aspect.
Contraindicații: sarcina și alăptarea, contraindicat la GFR < 30 ml/min sau GFR > 95 ml/min, hemoragia acută, administrarea concomitentă altor anticoagulante, insuficiență hepatică, hipertensiune refractară.
Prezintă, de asemenea, câteva interacțiuni medicamentoase și cunoaște o potențare a efectului prin ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol. Asemănător apixaban, efectul este redus de rifampicină.
Nu există teste de laborator de rutină pentru monitorizarea edoxabanului, dar se poate utiliza testul cantitativ pentru factorul Xa.
La trecerea de pe marcumar pe edoxaban, marcumar se pauzează și edoxaban se administrează când INR scade < 2,5. La trecerea inversă, de pe edoxaban pe marcumar, doza de edoxaban trebuie redusă la jumătate (15 sau 30 mg pe zi) și administrată concomitent cu marcumar, până când INR > 2. Edoxabanul nu are un antidot, și nu poate fi dializat.
Rivaroxaban (Xarelto)
Rivaroxaban este un blocant al factorului Xa, indicat pentru profilaxia trombozei venoase profunde (TVT) și a emboliilor. Disponibil în doze de 20 mg, 15 mg sau 10 mg, administrate o dată pe zi. Există o a patra doză de 2,5 mg, care se administrează doar în combinație cu acid acetilsalicilic (ASS) sau în combinație cu ASS și clopidogrel. Doza standard este însă de 20 mg 1-0-0, dar trebuie redusă la 15 mg pe zi la pacienții cu un GFR sub 50 ml/min. Timp de înjumătățire de 10-11 ore.
Efecte adverse: hemoragii, tahicardia și insuficiență renală sau hepatică
Contraindicații: sarcina și alăptarea, hemoragia acută, insuficiență hepatică.
Asemănător altor preparate, prezintă anumite interacțiuni medicamentoase, unde efectul este potențat de ketoconazol, itraconazol, antivirale HIV precum ritonavir, alte anticoagulante, antiinflamatoare nesteroidiene (NSR), macrolide și amiodaronă.
Nu există teste de laborator uzuale pentru monitorizarea rivaroxabanului, dar se poate testa activitatea anti-factor Xa.
La trecerea de pe marcumar pe rivaroxaban, rivaroxaban se începe la un INR sub sau egal cu 2. La trecerea inversă, de pe rivaroxaban pe marcumar, se administrează ambele medicamente paralel până când INR > 2.
Antidoturi
În ultimii ani au fost făcute progrese și în ceea ce privește posibilitățile de antagonizare a noilor preparate. Idarucizumab (Praxbind) a fost introdus pentru antagonizarea dabigatranului, iar Andexanet alfa (Ondexxya) pentru apixaban și rivaroxaban.
Idarucizumab (Praxbind)
Praxbind este un fragment de anticorp care leagă specific dabigatranul liber circulant sau legat la proteine din plasmă. 2 doze a 2,5 g sunt recomandate, ca infuziune lentă timp de 10 minute la aproximativ 10-15 minute distanță. Duce la normalizarea coagulării în maxim 4 ore.
În studiile clinice, 23% din pacienți au resângerat la aproximativ 12 ore, iar unii dintre aceștia au primit off-label o a treia doză. 5% din pacienți au dezvoltat anticorpi împotriva Praxbind.
Andexanet alfa (Ondexxya)
Andexanet alfa este un factor Xa inactiv care concurează competitiv cu blocanții de factor Xa. În studiile clinice, acesta a demonstrat o oprire eficientă a sângerării în primele 12 ore de la administrare.
Andexanet alfa este eficient doar pentru apixaban și rivaroxaban. Se administrează o doză de 400-800 mg bolus intravenos lent 15-30 min, urmată de perfuzie continuă cu 4,8 mg/min timp de două ore.
Comments